FDA批准Capmatinib治疗非小细胞肺癌，国内恒瑞等十几家企业布局MET靶向药

本文来源微信公众号“药渡”，作者林下之风。诺华制药(NVS.US)宣布，Capmatinib(商品名为Tabrecta®)于2020年5月6日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。同时，FDA批准了检测该类基因突变的产品，商品名为FoundationOne®CDx。Capmatinib曾获得FDA授予的突破性疗法称号。2020年2月11日，诺华宣布FDA接受了Capmatinib的新药申请并给予了优先审查。Tabrecta®是首款FDA批准的MET外显子14跳跃突变转移性非小细胞肺癌特异性靶向疗法。图1. Capmatinib结构式Tabrecta®是一种口服的高选择性小分子MET抑制剂，可以抑制由肝细胞生长因子结合或MET扩增引起的MET磷酸化，以及MET介导的下游信号蛋白的磷酸化以及MET依赖的癌细胞的增殖和存活。Capmatinib最初由Incyte
Corporation研发，2009年11月，诺华与Incyte签订了全球独家开发Capmatinib许可协议，该协议还涵盖了芦可替尼的除美国外地区的商业化权，Incyte保留了在美国共同推广Capmatinib的权利并参与该化合物在全球的发展。2014年10月，诺华公司和施贵宝签订临床I/II期试验合作，以评估诺华的三个分子靶向化合物(色瑞替尼，Capmatinib和纳扎替尼)结合BMS的Nivolumab在患有非小细胞肺癌的安全性、耐受性和初步功效。2015年1月，诺华公司启动了一项临床II期试验，旨在研究Capmatinib联合Binimetinib，Alpelisib和色瑞替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者的抗肿瘤活性。药渡数据库显示，Capmatinib目前处于治疗胶质母细胞瘤、肝癌、恶性黑色素瘤的临床II期研究，治疗结直肠癌、头颈癌的临床I/II期研究，治疗实体瘤的临床I期试验阶段。Capmatinib用于治疗肾细胞癌的临床研究目前无进展。关键临床数据Tabrecta®的批准基于一项关键的多中心、非随机、开放标签、多队列临床II期试验GEOMETRYmono-1的研究结果。主要治疗终点是总缓解率(ORR)。入组的97名受试者分为两组，每天服药两次，结果显示，疗效显著，未接受过治疗的患者组(n
= 28)和先前接受过治疗的患者组(n = 69)的ORR分别为68%和41%，中位缓解持续时间分别是12.6个月和9.7个月。图2. Tabrecta®有效性关键临床结果，截图于Lable文件最常见的与治疗有关的不良事件(AE)(发生率≥20%)是周围水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。
在全球范围内每年有200万新发肺癌患者，其中NSCLC约占85%。将近70%的NSCLC患者具有基因突变。MET外显子14跳跃是公认的致癌驱动因子，约占新诊断转移性NSCLC的3%—4%(在美国每年约4000-5000例患者)。Tabrecta®的批准为具有这种突变的NSCLC患者提供了新的希望。Tabrecta®可作为一线疗法和用于先前接受过治疗的NSCLC患者(与先前的治疗类型无关)，该产品有望在未来几天内与患者见面。十多款c-Met靶向药物在中国临床在研受体酪氨酸激酶c-Met也被称为肝细胞生长因子受体(HGFR)，C-MET的配体是肝细胞生长因子(HGF)，HGF和c-MET的结合能够促进细胞的增殖、迁移、分化和形态改变。c-Met抑制剂具有治疗胃癌，肾癌和肺癌的潜力，并且可能特别适用于治疗对目前靶向治疗剂有抗性的癌症。c-MET已成为当下癌症领域的热门研究靶点之一。经查询药渡数据库，截止发稿，在中国，尚在进行中的中国1类c-Met靶向药物有18款，涵盖了肿瘤、心血管疾病等治疗领域，涉及豪森、恒瑞等十几家药企。第一梯队：处于临床III期在研药物2款，分别是Pudk-HGF和Volitinib(沃利替尼)。Pudk-HGF：中国人民解放军军事医学科学院放射、辐射医学研究所与武汉光谷人福生物医药(人福医药的参股子公司)共同开发的重组质粒-肝细胞生长因子注射液(PUDK-HGF)，拟用于治疗严重肢体缺血性疾病。该品种是一种以表达质粒为载体、肝细胞生长因子为治疗基因的生物制品，目前已完成临床II期研究，且获批临床III期研究。Volitinib(沃利替尼)：由Hutchison
MediPharma研发的一种高选择性的c-Met口服抑制剂，尤其是对携带c-Met基因扩增或c-Met
蛋白过度表达等异常的肿瘤具有显著的抑制作用。2011年，Hutchison
MediPharma授权阿斯利康共同研发该药的癌症治疗。2012年，和记黄埔在中国提交沃利替尼片的临床申请，并于2013年3月获得临床试验批件。2017年2月，针对MET外显子14突变的局部晚期或转移性肺肉瘤样癌(PSC)患者的临床II期研究(NCT02897479，2016-504-00CH1，CTR20160581)在中国完成首例受试者入组。沃利替尼治疗乳头状肾细胞癌(在全球范围)的研究处于临床III期，用于治疗结肠直肠癌、胃癌、肺癌和前列腺癌(在全球和中国)，处于临床II期。图3. 中国1类c-Met靶向药物临床进度，整理自药渡数据库第二梯队：处于临床II期在研药物5款，分别是EMB-01、Bozitinib(伯瑞替尼)、Ningetinib
Tosylate(对甲苯磺酸宁格替尼)、AL-2846、Glumetinib(谷美替尼)。EMB-01：岸迈生物科技有限公司基于其FIT-Ig®技术(Fabs-In-TandemImmunoglobulin)开发的双特异性抗体，该抗体靶向表皮生长因子受体EGFR和肝细胞生长因子受c-Met/HGFR，拟用于治疗实体瘤。Bozitinib(伯瑞替尼)：最初由Crown Bioscience研发，后由其剥离出的公司CBT
pharmaceuticals与北京浦润奥生物科技(恒康集团子公司)合作研发，北京浦润奥生物科技负责在中国的开发，而CBT负责除中国外的其他地区的开发。该品种是c-Met抑制剂，靶向上皮-间质转化(EMT)通路，拟用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、神经胶质瘤、肾细胞癌(RCC)和肝细胞瘤(HCC)。Ningetinib
Tosylate(对甲苯磺酸宁格替尼)：广东东阳光研发的多靶点抑制剂，拟用于治疗癌症，包括肺癌、胃癌、肠癌、FLT3基因突变阳性复发/难治急性髓系白血病、EGFR
TKI治疗耐药后T790M突变为阴性的IIIB期或IV期非小细胞肺癌等。AL-2846：由爱德程宁欣和正大天晴研发，目前处于临床二期，用于治疗非小细胞肺癌。Glumetinib(谷美替尼)：中国科学院上海药物研究所联合上海绿谷制药有限公司向中国食品药品监督管理总局提交临床试验申请(化药1类)，目前处于治疗非小细胞肺癌的临床II期研究阶段。第三梯队：处于临床I期的在研药物10款，分别是QBH-196、Kanitinib(康尼替尼)、Boxitinib
Hydrochloride(盐酸博昔替尼)、CM-118、GST-HG161、HS-10241、HQP8361(凯泰酮胺)、LMV-12(HE003)
、SPH3348、SHR-A1403。SHR-A1403：江苏恒瑞医药开发的SHR-A1403是一种人源化抗肝细胞生长因子受体(HGFR/c-Met)单克隆抗体通过化学偶联微管抑制剂之后形成的抗体药物偶联物，可通过与肿瘤细胞表面的c-Met结合，将抗体药物偶联物内吞进入肿瘤细胞后，在溶酶体发生降解后释放小分子毒素，起到杀伤肿瘤细胞的作用。2019年2月，在晚期实体瘤患者中进行的临床一期研究(NCT03856541)在中国开始。HS-10241：由江苏豪森研发的c-Met抑制剂，目前在中国处于临床一期，用于治疗晚期实体瘤(肝癌、肺癌和胃癌)。肺癌在男性和女性癌症患者中均为癌症相关死亡的主要原因，2018年在中国约有690500死亡案例。2018年，中国约有770000新增肺癌病例。目前，中国市场上的c-MET靶向药大部分处于I期临床或II期临床研究阶段，开发的适应症主要为C-MET基因异常的非小细胞肺癌、胃癌、肝细胞癌等实体瘤。提示国内药企加大研发投入力度，使得药物早日问世，早日惠及非小细胞c-MET基因异常患者。(编辑：刘瑞)