金纳米粒子发现淀粉样蛋白原纤维

 
淀粉样蛋白β肽积聚成淀粉样蛋白原纤维，从而形成致密的淀粉样蛋白斑块。 EPFL科学家开发了强大的工具来揭示淀粉样蛋白原纤维的多样性，淀粉样蛋白原纤维与阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病有关。科学家通过开发与低温透射电子显微镜相结合的金纳米颗粒，提供了快速而空前的原纤维图像，取得了突破。
阿尔茨海默氏病的特征之一是脑细胞之间存在结状结构。这些被称为“淀粉样蛋白原纤维”，由臭名昭著的淀粉样蛋白β肽和Tau蛋白形成，它们是开发用于治疗阿尔茨海默氏病和类似疾病的疗法中最受欢迎的两个靶标。
β淀粉样蛋白和Tau蛋白通常在大脑中产生。但是，这些蛋白质可能开始相互缠结，形成庞大的原纤维结构。当发生这种情况时，它们会引起诸如阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病的疾病。
通过从一个细胞移动到另一个细胞，原纤维结构遍布整个大脑。人们认为这会导致神经元退化，导致脑部损伤和认知障碍(如记忆力减退)，研究工作通常集中在阻断这些过程以减缓疾病的进展。
我们现在知道这些淀粉样蛋白原纤维可以多种形状和结构存在，表现出不同的不同特性，这可以解释为什么阿尔茨海默氏症和帕金森氏病患者表现出不同的临床症状。因此，捕获这种多样性并与人类疾病症状或疾病模型中这些物种的生物学活性相关联，对于理解疾病机理以及开发新的疗法和诊断方法具有重要意义。
考虑到淀粉样蛋白原纤维的重要性，已经进行了许多努力以尽可能详细地可视化它们，从而获得关于其结构的见解。弄清它们的结构细节可能会导致检测薄弱点，这些薄弱点可以作为治疗目标，并为开发更可靠的诊断工具铺平了道路。然而，尽管进行了大量工作，但是由于生物样品中原纤维的复杂性质和异质性，对其成像和捕获非常困难。
金的方式(纳米粒子)
现在，EPFL的Francesco Stellacci和Hilal Lashuel小组的科学家找到了解决方案。在PNAS上发表的一项突破性论文中，研究人员表明，直径约3 nm的两性金阴离子纳米颗粒具有独特的能力，可以有效地标记处于水合状态的淀粉样原纤维的边缘。这使得各种淀粉样蛋白原纤维的可视化变得容易。
该研究项目由博士领导。学生Urszula Cendrowska和Paulo J. Silva博士。
这可以通过使用特殊形式的TEM(称为“低温透射电子显微镜”(cryo-EM))对装饰有纳米颗粒的原纤维进行成像来实现。此处的主要区别在于，在低温EM中，样品(此处为原纤维)首先被快速冷冻至非常低的温度，并且可以在其“自然”状态下可视化，而无需事先固定或染色。
在金纳米颗粒的高效结合和cryo-EM的功能之间，科学家们能够获得原纤维的图像，并以前所未有的清晰度揭露它们的多样性。这包括实验室中生长的原纤维以及患者的实际尸体组织。
Stellacci说：“我们的发现揭示了无细胞系统中产生的原纤维与分离自患者的原纤维之间的显着形态差异。” “这支持了当前的观点，即生理环境在确定不同类型的淀粉样原纤维中起着重要作用。”
Lashuel说：“这些进展为阐明淀粉样蛋白菌株的结构基础和毒性铺平了道路。” “纳米粒子是在低温条件下快速成像和分析不同类型样品中淀粉样蛋白形态多态性的强大且急需的工具，特别是从人源病理聚集物中分离的复杂样品。”