一口气吞下三项收购合作项目，默沙东(MRK.US)杀入卫生事件疫苗赛道！

本文转自微信公众号“晨哨并购”，作者：张君宝。面对如火如荼的疫苗竞赛，默沙东(MRK.US)之前基本保持观望态度。5月26日，默沙东终于坐不住了，一天之内宣布了三大收购合作项目，这些项目无一例外指向卫生事件疫苗和新药研发。公共卫生事件之下，疫苗有如“救世主”一般的存在。在没有特效药的情况下，人们对有效疫苗更加翘首以盼。全球多数大型药厂已将赌注押在卫生事件疫苗赛道上。全世界目前大约有百余种这方面的疫苗正在研发中，其中不乏大型药企的身影，包括阿斯利康、辉瑞、赛诺菲、葛兰素史克、杨森等等。然而，面对如火如荼的疫苗竞赛，美国药厂默沙东(Merck Sharp &
Dohme)之前基本保持观望态度。26日默沙东终于坐不住了，一天之内宣布了三大收购合作项目，这些项目无一例外指向疫苗和新药研发。5月26日，默沙东宣布收购Themis
Bioscience（简称Themis），该公司专注研究针对传染病（包括COVID-19）的疫苗和免疫调节疗法；同时，默沙东与非营利组织IAVI合作开发COVID-19疫苗；默沙东还和Ridgeback
Bio公司合作开发COVID-19口服抗病毒药物EIDD-2801。态度大反转的背后，默沙东在COVID-19疫苗和药物研发方面有的考量值得深思。双管齐下，消灭COVID-19此次默沙东收购和合作的两款COVID-19疫苗可谓“方向明确”。这两款疫苗都是基于复制型病毒载体开发的疫苗。Themis公司开发的卫生事件候选疫苗是基于减毒麻疹病毒载体（MV），而与IAVI合作开发的候选疫苗是基于水泡性口炎病毒载体（VSV）。简而言之，这种疫苗是将公共卫生事件的基因通过无害的病毒载体（MV/
VSV）注入人体内。这些可复制的病毒载体可以在人体内表达这种病毒抗原，从而诱导抗体和T细胞产生有效的免疫攻击。之后如果遇到“真的”公共卫生事件感染时，免疫细胞一看“怎么又是你”，凭借“记忆”迅速消灭病毒。由于载体疫苗是基于减毒活疫苗和亚单位疫苗结合开发的新型疫苗。所以这种疫苗结合了减毒活疫苗强有力的免疫原性和亚单位疫苗的准确度两个优势。但目前已经进入临床试验的多款疫苗中尚未出现基于这一技术平台的疫苗。一旦这款疫苗研发成功，默沙东可以补上这一空白。另外默沙东的底气还来自之前尝到的甜头。去年，默沙东已经使用这一技术平台开发了获得批准上市了埃博拉病毒疫苗，因此，它不但熟知这一平台产生的疫苗的效果，而且具有迅速扩大生产这一候选疫苗的能力。值得一提的是，埃博拉病毒疫苗也并非默沙东自主研发。2014年12月，默沙东收购NewLink公司的埃博拉病毒实验性疫苗的全球商业化权利，从而获得了NewLink开发的rVSV-EBOV（埃博拉）疫苗。默沙东实验室总裁Roger M
Perlmutter博士在接受访谈时指出，默沙东看重卫生事件疫苗能够在一次接种后提供足够的防护能力，并且易于扩大生产。基于开发埃博拉病毒疫苗时的经验，在大流行期间，使用只需一次接种的疫苗为疫苗接种的普及提供了便利。这两款候选卫生事件疫苗都有望在今年进入临床试验阶段。除了COVID-19疫苗，此次默沙东双管齐下，还布局了COVID-19的特效药物研发。EIDD-2801作为一款口服的瑞德西韦同类药物（RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP）抑制剂）。这款在研疗法最初用于治疗流感。然而研究发现，它具有对多种病毒的“广谱”抑制活性，其中也包括了卫生事件病毒。并且，它能够对已经对瑞德西韦产生抗性的冠状病毒起作用。目前EIDD-2801已经在人体试验中接受了安全性检验，2期临床试验可能在本周开始。它们如何“一路大笑到银行”？默沙东如此不遗余力，因为，疫苗是药企巨头最畅销的产品。默沙东的疫苗业务在2019年创造了84亿美元的收入，自2010年以来，该业务一直以每年9％的速度增长，其中9价宫颈癌疫苗Gardasil
9是“有史以来最畅销的疫苗”，该产品2019年的销售额逾37.37亿美元。资产管理公司伯恩斯坦的分析师称：“鉴于竞争有限，Gardasil
9将继续独占宫颈癌疫苗市场。”此外，默沙东公司还在麻疹、腮腺炎、风疹联合疫苗领域占据垄断地位。如今Gardasil 9睥睨天下，但之前通上王位之路并不平坦。在HPV疫苗中，默沙东的Gardasil上市较早，取得了先发优势，第二年销售即超10亿美元。但就宫颈癌预防而言，4价的Gardasil和GSK2价的Cervarix无明显差异，GSK凭借日本市场放量扳回一部分份额。但之后Cervarix在日本出现严重不良反应案例，日本厚生劳动省暂停了对Cervarix的“主动推荐”，其后续销售明显受挫。2014年默沙东推出9价苗Gardasil
9，将防护率从70%提升到90%，真正在核心防护效果上超越Cervarix，也断绝了Cervarix赶上Gardasil的希望。目前GSK已经停止了Cervarix在主流美国市场的销售，仅向部分发展中国家供货。默沙东是四家拥有大规模疫苗业务部门的药企巨头之一，另外三家分别是英国的葛兰素史克（GSK）、法国的赛诺菲和美国的辉瑞。全球最畅销的疫苗都被牢牢把控在这四大巨头手中。比如2019年辉瑞的13价肺炎疫苗销量达58亿美元，默沙东的HPV疫苗销量达37.37亿美元，赛诺菲的五联苗和流感疫苗销售均达19亿美元，GSK的脑膜炎疫苗销量达11亿美元。这五种疫苗在2024年仍是全球销量前十的品种，意味着还将继续为四家公司提供巨大收入来源。2018年全球销售TOP15重磅疫苗2019年全球四大疫苗巨头葛兰素史克（GSK）、赛诺菲、默沙东、辉瑞的疫苗业务分别实现收入91.61亿美元、57.31亿美元、84亿美元、58.47亿美元，合计291.39亿美元，占全球疫苗市场的90%以上。但是在疫苗品种布局上，四大巨头各有侧重。全球疫苗市场：四大巨头产品更有侧重默沙东与中国也有一段合作的佳话。1989年，该公司与中国代表团签署协议，将重组酵母乙肝疫苗技术转让给中方，收取700万美元作为培训中方人员和支付美方参与者劳务的成本，此外不再收取专利费和利润。1993年10月，北京生物制品研究所的重组酵母乙肝疫苗车间正式投产。9年之后，中国开始为所有新生儿提供免费的乙肝疫苗。“穷”则生变!除了疫苗业务可圈可点，默沙东这么大体量的公司，去年竟实现了两位数增长！2019年，默沙东全年实现总收入468.4亿美元，同比增长11%。增长主要来自于几款明星产品的贡献，包括以54.6%的增幅突破100亿美元大关的Keytruda，在中国获批后一直供不应求创下37.37亿美元销售收入新高的9价宫颈癌疫苗Gardasil
9，跟阿斯利康和卫材深度捆绑合作的Lynparza
(奥拉帕利)（收入4.44亿美元，同比增长137.4%）和Lenvima(乐伐替尼)（收入4.04亿美元，同比增长171.1%）。风光之下暗藏危机。虽然Keytruda星光闪耀，但是纵观默沙东的新药产品线，完全可以用“穷”一个字来形容!
自从K药2014年9月获批之后，默沙东几乎再没有特别吸引眼球的新产品获批，而且最近5年获批的新药数量(FDA批准的NEM/BLA)在所有制药巨头中可能也是排在倒数。看着贫乏的新药产品线储备，再看看诺华、礼来、安进新产品百花齐放的灿烂景象，相信默沙东自己都是心慌慌的。“穷”则生变!一方面，默沙东通过分别与阿斯利康和卫材达成深度捆绑Lynparza、Lenvima的开发合作来加强自己在肿瘤免疫治疗领域的管线厚度和领先地位。另一方面，对于凡是可能威胁到K药地位的潜在对手，默沙东都做出针对性布局，比如2019年6月7.73亿美元收购Tilos
Therapeutics而获得后者调控TGFβ的在研抗体产品，以应对默克/GSK的PD-L1-TGFβ双功能融合蛋白M7824。默沙东还在通过大量外部交易来解决管线储备不足的问题，陆续进行了多项并购。2019年5月以总额22亿美元收购Peloton
Therapeutics，获得了后者的HIF-2α抑制剂PT2977。2019年11月以5.76亿美元收购Calporta，获得其临床前TRPML1激动剂。2019年12月以27亿美元收购ArQule，获得其非共价BTK抑制剂ARQ 531。2020年1月以25亿美元与Taiho
Pharmaceutical等达成包括KRAS抑制剂在内的多个靶点的小分子抑制剂合作开发和许可协议。此次默沙东一口气吞下三项收购合作项目，除了扩充自身的研发管线之外。也让自己在COVID-19治疗赛道上占据一席之地。截至5月11日，世界卫生组织的官网上已经备案了110个正在研发的卫生事件疫苗，其中已进入临床试验的共有8个。晨哨并购整理如下，这8个已经进入临床试验的疫苗中，4个来自中国研发团队，3个来自美国，一个来自英国。目前世界上卫生事件疫苗研发领先公司和组织数据来源：晨哨并购根据公开资料整理